ภาวะซึมเศร้าสามารถเกิดขึ้นได้จากหลายสาเหตุ ตั้งแต่ทางชีวภาพ เคมีในสมอง ฮอร์โมน และสถานการณ์ต่าง ๆ ซึ่งสาเหตุทั่วไปที่เจอ

สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดในโรคนี้ก็คือ การบาดเจ็บของหลอดเลือดที่เกิดจากการสะสมของคอเลสเตอรอลหรือแพล็คภายในผนังหลอดเลือดแดง ที่เรียกว่า ภาวะหลอดเลือดแข็ง และการไหลเวียนของเลือดที่ลดลงเกิดขึ้นเมื่อหลอดเลือดแดงอย่างน้อยหนึ่งเส้นอุดตันในบางส่วนหรือทั้งหมด